Le relief du Vaucluse (étymologiquement vallée close : Vallis Clausa en latin) présente une alternance de montagnes (le Massif des Baronnies et ses dentelles de Montmirail, le Massif du Luberon, les Monts de Vaucluse) avec un point culminant pour le Mont Ventoux à 1 912 mètres, de plateaux et de plaines parsemées de collines.

La partie dénommé Monts de Vaucluse est un massif formé de calcaires de l'ère secondaire, souvent perméables. L'eau s'enfonce dans la roche, créant des réseaux souterrains (système karstique), ressortant aux points bas comme la Fontaine-de-Vaucluse.

Il y a aussi de nombreux avens : celui du Souffleur à Saint-Christol (-750 mètres), celui du Caladaïre, près de Montsalier (-667 mètres), et l'aven Autran (-647 mètres) à Saint-Christol, qui sont parmi les plus profonds.

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